Energia em Ácidos Graxos.

Para sua oxidação, os ácidos graxos são ativados e transportados para a matriz mitocondrial.

Para ser oxidado, o ácido graxo, como acontece com a glicose, é primeiramente convertido em uma forma ativada neste caso, uma acil-CoA. Esta etapa prévia é catalisada pela acil-CoA sintetase, associada à membrana externa da mitocôndria:

Ácido graxo + ATP + H-SCoA → Acil-Coa + AMP + PPi

Nesta reação, forma-se uma ligação tioéster entre o grupo carboxila do ácido graxo e o grupo SH da coenzima A, produzindo uma acil-CoA. As acil-CoA, como a acetil-CoA, são compostos ricos em energia. Sua ligação tioéster é formada à custa de energia derivada de uma ligação anidrido fosfórico por clivagem do ATP em AMP e PPi. O PPi é hidrolisado a 2 Pi numa reação irreversível, o que torna o processo de ativação do ácido graxo acetil-CoA também irreversível.
A membrana interna da mitocôndria é impermeável a acil-CoA, mas os grupos acila podem ser introduzidos na mitocôndria, quando ligados à carnitina. Este composto, sintetizado a partir de aminoácidos, é amplamente distribuído nos tecidos animais e vegetais, sendo especialmente abundante em músculos. A ligação reversível do grupo acila à carnitina é catalisada pela carnitina-acil transferase. Existem duas isoformas da enzima, denominadas I e II, que se localizam nas faces externa e interna da membrana interna mitocôndria, respectivamente. O sistema utilizado para o transporte de grupos acila consta de quatro etapas: 1) na face externa da membrana, a carnitina-acil transferase I transfere o grupo acila da coenzima A para a carnitina; 2) a acil carnitina resultante é transportada através da membrana interna pro uma translocase expecifica; 3) na face interna, a carnitina-acil transferase II doa o grupo acila da acil-carnitina para uma coenzima A da matriz mitocondrial, liberando carnitina; 4) a carnitina retorna ao citosol pela mesma translocase. Deste modo, o grupo acila dos ácidos graxos atinge o interior da mitocôndria, onde ocorre a sua oxidção.

Na β-oxidação, a acil-CoA é oxidada a acetil-CoA, produzindo FADH2 e NADH

A acil-CoA presente na matriz mitocondrial é oxidada por uma via denominada β-oxidação, porque promove a oxidação do carbono β do ácido graxo, ou ciclo de Lynen. Esta via consta de uma série cíclica de quatro reações, ao final das quais a acil-CoA é encurtada de dois carbonos, que são liberados sob a forma de acetil-CoA, com produção de FADH2 e NADH. As quatro reações e as enzimas que as catalisam são:

1. Oxidação da Acil-CoA a uma enoil-CoA (acil-CoA β-insaturada) de configuração trans, à custa da conversão de FAD a FADH2, a única reação irreversível da via - acil-CoA desidrogenase.
2. Hidratação da dupla ligação, produzindo o isômero L de uma β-hidroxiacil-CoA – enoil-CoA hidratase.
3. Oxidação do grupo hidroxila a carbonila, resultando uma β-cetoacil-CoA e NADH - β-hidroxiacil-CoA desidrogenase.
4. Cisão da β-cetoacil-CoA por reação com uma molécula de Côa, com formação de acetil-CoA e uma acil-CoA com dois carbonos a menos; esta acil-CoA refaz o ciclo várias vezes, ale ser totalmente convertida a acetil-Coa – tiolase.

O acetil-CoA produzido entrará no ciclo de Krebs, que oxida o grupo acetila a CO2, sofrerá uma série de reações em que se produzirá além de CO2, o GTP, FADH2 e NADH. Os dois últimos, juntos com os produzidos anteriormente pela β-oxidação irão para a cadeia respiratória, na membrana interna da mitocôndria, e pela fosforilação oxidativa produzirão ATP.

A oxidação de ácidos graxos insaturados requer enzimas adicionais.

Os ácidos graxos insaturados são muito comuns em tecidos animais e vegetais, e sua duplas ligações apresentam quase sempre a configuração cis.
Após a remoção de algumas unidades de dois carbonos (como acetil-CoA) pelo ciclo de Lynen, o ácido graxo insaturado pode originar dois tipos de enoil-CoA, conforme a posição original da dupla ligação em sua molécula: se a dupla ligação for de número ímpar, como Δ9 do ácido oléico, forma-se uma cis-Δ3-enoil-CoA; se for de número par, como a Δ12 do ácido linoléico, resulta uma cis-Δ4-enoil-CoA. Para a oxidação dessas acil-CoA insaturadas, são necessárias, além das enzimas da β-oxidação, substrato da enoil-CoA hidratase.
No caso em que é obtida cis-Δ3-enoil-CoA, uma enoil-CoA isomerase possibilita a sua tranformação em trans-Δ2-enoil-CoA.
O segundo tipo de enoil-CoA que pode ser produzida, cis-Δ4-enoil-CoA, é reconhecida pela acil-CoA desidrogenase do ciclo de Lynen, que converte, porém, em uma trans- Δ2 –cis-Δ4-dienoil-CoA, que não é aceita pela enoil-CoA hidratase. Para o prosseguimento de sua oxidação, é necessária a participação de uma dienoil-CoA redutase, que reduz a ligação cis-Δ4 à custa de NADPH, originando trans-Δ3 em trans-Δ2, chegando-se, portanto ao intermediário insaturado da β-oxidação.



Bibliografia: TORRES, B & MARZZOCCO, A. Bioquímica Básica.

Alguns ácidos graxos, como o linoléico, são essenciais para os mamíferos

Os lipídios dos animais e vegetais são muito ricos em ácidos graxos insaturados. Eles são os componentes de fosfolipídios estruturais das membranas celulares, sendo, portanto, indispensáveis para a organização das membranas e para a ocorrência das funções a elas associadas. Além de determinarem a fluidez adequada das membranas celulares e a integridade e a resistência dos capilares sangüíneos, participam também do transporte do colesterol. Determinados ácidos graxos, que não podem ser sintetizados pelas células de mamíferos, destacam-se ainda mais, por originarem moléculas reguladoras.
O ácido palmítico é o precursor utilizado para a formação de ácidos graxos saturados mais longos ou insaturados.
Os sistemas enzimáticos de mamíferos incubidos do alongamento situam-se no retículo endoplasmático e na mitocôndria. Amos os sistemos promovem adições sucessivas se unidades de dois carbonos, por meio de uma reação de condensação, seguida por redução, desidratação e nova redução, ou seja, a mesma seqüência de etapas que levam à síntese de palmitato. Na via que ocorre no retículo endoplasmático, o substrato doador de carbonos é malonil-CoA e o agente redutor, NADPH; na mitocôndria, o alongamento utiliza acetil-CoA, NADH e NADPH.
A células animais têm uma capacidade de sintetizar ácidos graxos insaturados muito menor do que as células vegetais. Os mamíferos, incluindo os seres humanos, dispõem de dessaturases que produzem insaturações apenas nas posições Δ4, Δ5, Δ6 e Δ9, não havendo possibilidade de introdução de duplas ligações entre carbonos mais distantes da carboxila do que C9. Todavia, ácidos graxos contendo insaturações além de C9, como por exemplo, Δ12 (ω-6), o ácido linoléico e Δ15 (ω-3), são imprescindíveis para esses organismos. Tais ácidos graxos são obtidos de plantas, que têm dessaturases capazes de sintetizar essas duplas ligações.
As dessaturases de mamíferos fazem parte de um sistema enzimático ligado ao retículo endoplasmático, que inclui citocromo b5 e requer NADH e O2. Este sistema produz os ácidos graxos monoinsaturados mais comuns nos tecidos animais: palmitoleico (ω-7) e oléico (ω-9), por meio da introdução de uma dupla ligação na posição Δ9 do ácido palmítico e esteárico, repectivamente.
As células vegetais são capazes de adicionar uma dupla ligação Δ12 ao ácido oléico, convertendo-o em ácido linoléico, que sofre uma insaturação adicional (Δ15) e origina o ácido α-linolênico.
Os ácidos que não podem ser sintetizados pelos mamíferos devem ser obtidos da alimentação, sendo, por isto, ditos essenciais. Os ácidos graxos reconhecidamente essenciais para os seres humanos são os ácidos linoléico (ω-6) e α-linolênico (ω-3). A partir dos essenciais, o organismo humano sintetiza, por meio de reações alternadas de dessaturação e alongamento, duas famílias de ácidos graxos mais longos e com maior número de insaturações: a família ω-6, derivada do ácido linoléico, e a família ω-3, do ácido α-linolênico.
A dessaturação do ácido linoléico produz o ácido γ-linolênico. Este ácido graxo sofre alongamento de dois carbonos que resulta em alteração da posição das insaturações - deslocamento de dois carbonos a partir da carboxila - e formação de um intermediário. A quarta insaturação introduzida é a Δ5, originando o ácido arquidônico, que é o ácido graxo poliinsaturado de cadeia longa mais abundante nas membranas da maioria das células humanas.

O ácido α-linolênico (ω-3) também é submetido a reações de insaturação e alongamento, formando diversos derivados, dentre os quais se salientam os ácidos eicosapentaenóico (EPA) e docosaexaenóico (DHA), por serem particularmente abundantes no sistema nervoso central e retina. O ácido α-linolênico é o principal ácido graxo essencial do tipo ω-3 da dieta humana; sua conversão em EPA e DHA, em quantidades adequadas para sustentar o desenvolvimento normal do organismo humano, em especial do cérebro e da retina, é controversa. Deste modo, as necessidades de ácido α-linolênico na dieta são, ainda, obscuras.
As deficiências de ácidos graxos essenciais ω-3 e / ou ω-6 acarretam diversas síndromes que podem ser fatais. Os mecanismos bioquímicos envolvidos - além, naturalmente, da alteração do perfil lipídico do organismo, principalmente do sistema nervoso – não estão estabelecidos, mas podem incluir desde alterações da atividade enzimática e de sistemas transportadores, até a modulação de expressão gênica. Um dos destinos metabólicos conhecidos dos ácidos graxos essenciais é a sua conversão em compostos fisiologicamente importantes.


Bibliografia: TORRES, B & MARZZOCCO, A. Bioquímica Básica.